BiomX（纽交所:PHGE）市场潜力巨大的尖端噬菌体疗法研发公司

CHAC与BiomX 签订合并协议 SPAC上市

Chardan医疗收购公司，是在纳斯达克上市的特殊目的收购公司（SPAC），无实体的壳资源。于2019年7月17日同BiomX签订企业合并协议，并与2019年10月28日完成交易。合并后上市公司更名为BiomX股份有限公司（纽交所: PHGE），成为一家专注于研发基于微生物群新技术的公司。BiomX 的证券持有人预计将在交易中100%出售其既得股权，转为持有合并后公司73%的股权。发行价为每股10美元，共计1662.5万股。

BiomX公司概况

BiomX股份有限公司是一家致力于研发定制噬菌体疗法的微生物公司，发现并验证专有的细菌靶点，并针对这些靶点定制天然噬菌体和工程噬菌体成分。旨在针对性的消灭诸如炎症性肠病（IBD）和结肠直肠癌（CRC）等慢性病中的有害细菌，以及影响皮肤外观的细菌。由多位专家带领，通过公司独有的计算平台，进行合成生物学尖端科技的研究应用，其中包括来自魏茨曼科学研究院的多位教授，Rotem Sorek博士（Ph.D.）、Eran Elinav博士（M.D., Ph.D.）、Eran Segal博士（Ph.D.），以及来自麻省理工的教授Timothy K. Lu博士,（M.D., Ph.D.）。

投资亮点

高精度噬菌体疗法 差异化定位在慢性病应用

噬菌体是感染细菌、真菌、藻类、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，因部分能引起宿主菌的裂解，故称为噬菌体。早在1921年便应用于人类疾病治疗，后期由于抗生素的出现而逐渐被忽视，但随着细菌对抗生素耐药性的广泛存在，超级耐药菌的出现使得噬菌体疗法重新得到重视，在许多领域使用其控制致病菌的生长和扩增。许多企业开发药品的方向，是通过增加有益菌的数量来治疗疾病，恢复微生物群稳态。BiomX则是利用噬菌体与目标细菌的高度特异性做到精准靶向打击，从而杀灭有害菌。这种高精度“减法”可以避免抗生素的广谱性所带来的菌群失调、二重感染等危害，也要优于将有益菌做“加法”的治疗手段，因其还有继续发生病变的可能。该方法也更为直接，同时也可与其他方法互补。

且不同于其他研发企业大多是将重点放在了急性传染病应用上，BiomX差异化定位在慢性病中噬菌体疗法的应用，争取了更广阔的市场空间。治疗痤疮皮肤的BX001于2019年四季度启动第一阶段临床研究，2020年一季度取得临床数据，二季度启动第二阶段临床。治疗炎症性肠病（IBD）的BX002将于2020年上半年启动一阶段临床。

技术优势明显

鸡尾酒疗法

一方面，由于单个噬菌体的高度特异性，所对应的宿主范围非常狭窄，只能作用于同菌种的少数菌型，这在一定程度上限制了临床应用。另一方面，细菌极易对单一用药产生抗药性，细菌在繁殖过程中发生突变，就会阻断噬菌体对宿主的吸附，也就无法有效杀死细菌。为了克服以上问题，BiomX开发了针对相同细菌但不同受体的噬菌体混合物，可靶向多个受体细胞壁上的蛋白，对于单个细菌来说突变3个基因是很困难的，大大提高了成功吸附的概率，这种鸡尾酒疗法会克服细菌抗药性，进而成功裂解宿主菌。

尖端的合成生物学技术

BiomX将研究重点放在了传染性病原体外的其他方向上，这本身就具有独特性。且在充足的患者数据支持下进行适当性选择，寻找到了针对炎症性肠病（IBD）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的专有靶点。公司设计了针对独特细菌靶点发现噬菌体的平台，并通过合成生物学技术对噬菌体进行基因改造以提高效用。同样，基因编辑也可以赋予噬菌体对细菌的广谱性。利用科学联合创始人的专业优势，尽量避免引发细菌诸如CRISPR的免疫反应。

GMP质量管控 内部制造能力优异 生产链完善

噬菌体的制造是极为复杂的，在发现识别噬菌体阶段，BiomX目前已收集了大量来自其以色列总部的样本，通过自动化平台XMarket进行测序和储存，利用生物信息学分析和合成生物学工具研究细菌的基因组，从而识别和提取噬菌体，建立菌库。随后，通过组合多个噬菌体的尾丝蛋白来靶向多个受体。以及在噬菌体的下游处理问题上，净化宿主细胞裂解后可能污染制剂的细菌成分。溶菌性噬菌体在裂解细菌的同时，会造成细菌内毒素的大量释放，引发机体的炎症反应。利用遗传改造生产复制缺陷或裂解缺陷的噬菌体可避免这一问题。

公司还拥有GMP级制造设施，可以把控整个生产线的质量和安全性，生产能临床应用的高质量药物。

强力的合作伙伴关系和战略投资基础

BiomX尚处发展初期阶段，但已与和大型制药公司建立坚实的合作伙伴关系并受其投资。合作伙伴包括一家全球性化妆品企业，协同开发针对皮肤痤疮的BX001药物，其商业经验和营销策略可填补BiomX在该领域的空白，并且该公司拥有丰富的临床试验知识，双方互利共赢。另一份合作协议是与强生公司（JNJ）旗下的杨森制药（Janssen），围绕炎症性结肠病（IBD）临床试验中患者微生物群样本的分析。

此外，强生公司和武田公司(TYO:4502)的股权投资进一步证明了市场对BiomX技术实力的认可。BiomX正与世界级的合作伙伴和投资者一起，将改变生活的噬菌体疗法推向市场。

I. 行业前景和增长动力

微生物组—新药研发潜力巨大

人体拥有两个基因组，先天来自父母的遗传基因编码大约2.5万个，后天的微生物组基因编码则多达100万个以上。继2003年基因组计划完成以后，人类面对十倍于人体细胞数量的微生物细胞几乎还一无所知。于是，2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将投入1.15亿美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”。这是一项规模更大的DNA测序计划，目标是通过绘制人体不同器官中微生物元基因组图谱，解析微生物菌群结构变化对人类健康的影响。随着研究的深入开展，已经证实了多种相关疾病。

炎症性肠病（IBD）——此前Gut杂志上一项研究发现了炎症性肠病（IBD）与帕金森病和多系统萎缩有关，患有炎症性肠病（IBD）的人患帕金森病的风险比没有长期慢性肠道疾病的人高出了22％。虽然研究中多系统萎缩的总体发病率较低，但分析表明IBD患者与非IBD患者相比，发展为多系统萎缩的风险更高（高出41％），可见肠道环境会影响中枢系统功能。而通过前驱阶段有关危险因素的干扰防御，可能改变或减缓疾病进展。

传染病——艰难梭菌感染中，微生物群的破坏失衡是主要的发病机理，不规范使用抗生素时，耐药的艰难梭菌大量生长繁殖，导致抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎等疾病。现主要的治疗办法是粪便移植（FMT）等微生物组替代疗法，重建肠道菌群。

肥胖和代谢性疾病——微生物群会影响肠道对营养物质的处理，与宿主之间的复杂代谢相互作用，肠道代谢产物氧化三甲胺(TMAO)水平升高可通过多种机制促进心血管不良事件的发生。

肺病——肺部微生物群的构成能决定肺基本的炎症状态，上呼吸道微生物群状态可能与病毒及细菌上呼吸道感染的易感性有关。

总体而言，微生物组的相关疾病繁多，并且还处在不断探索发现的阶段，市场巨大，通过恢复微生物群结构和正常功能来治疗疾病的疗法就应运而生。BiomX所掌握的噬菌体疗法为靶向精准治疗，相较于抗生素、益生菌、益生元、营养疗法、菌群替代等具备领先优势。首先，噬菌体安全性和耐受性良好，因其大部分来自健康人体，监管层看来即便不进行临床前的GLP（药物非临床研究质量管理规范）毒理学研究，安全性和耐受性也是得到认可的。其次，噬菌体对环境暴露并不敏感，给药途径更多更便利，可口服或者外用。最重要的是可以提供定制化药物，保证适应性的同时对噬菌体进行改造，实现精准打击。

II. 噬菌体疗法详述

BiomX股份有限公司，市场潜力巨大的尖端噬菌体疗法研发公司BiomX股份有限公司，市场潜力巨大的尖端噬菌体疗法研发公司

如图所示，噬菌体疗法从噬菌体的发现开始。寻找最适合的噬菌体是实施噬菌体疗法的第一步，这需要使用广泛的临床样本和环境中噬菌体样本，并通过对一系列细菌宿主进行自动化处理，提取原噬菌体。

下一步是使用领先的合成生物学技术用于噬菌体工程改造，可扩大宿主范围，将溶源性噬菌体转化成溶菌性噬菌体，克服细菌耐药性。

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最后一步是通过体内外多维优化定制噬菌体“鸡尾酒”制剂，以达到最佳活性。这些维度包括宿主范围、生物膜、受体分析、抗性、基因毒性和生产制造。

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专有的生物标记发现平台——XMarker

BiomX经设计了一个强大的平台来发现针对独特细菌的靶向噬菌体。该公司的XMarker首开先河，它采用了宏基因组测序的方法来发现微生物基因组特征，而后将其进一步加工处理为其专有的、基于微生物组的生物标记。BiomX凭借其XMarker平台所具有超高分辨率的DNA分析测序、大量云计算资源和人工智能技术，研发了高灵敏度和高特异性的分类器。

细菌的靶向与验证

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BiomX可通过取得学术或行业许可授权来获得备选细菌靶点。之后，公司应用其专有的计算平台，对这些候选者执行可靠的验证过程，包括患者族群分析，体内、体外和动物验证模型。患者族群分析的基础是全球范围内收集的来自患者和健康人群的微生物组样本。然后评估多个参数，包括患病人群和健康人群中这些靶点的患病率和丰度，以及与临床表型的相关性，例如IBD患者中靶点细菌丰度上升会导致病情加剧。最终目标是发现有效靶点研发噬菌体，生产可精准杀害有害菌的制剂。

III. 强大的药物研发管线

BiomX拥有相当强大的噬菌体治疗和诊断产品研发管线。2019年初，BiomX进行了3200万美元的B轮融资，主要用于将领先的治疗炎症性肠病（IBD）和皮肤痤疮项目推广到以色列的Ness Xiona诊所。

生产线计划

痤疮 （BX001）——于2019年第4季度开始对健康志愿者和轻度至中度痤疮患者进行一期临床，预计在2020年第1季度获得痤疮一期临床结果，并于2020年第2季度开始二期临床试验；

炎症性肠病IBD(BX002)——预计在2020年上半年开始进行对健康志愿者和IBD患者的一期临床研究，并预计于2020年下半年获得IBD一期临床结果报告；

原发性硬化性胆管炎PSC (BX003)——预计将在2021年启动第一阶段/第二阶段研究

药物研发管线时间表

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BX001 –治疗痤疮肌肤的产品

BiomX与全球领先的大型化妆品公司的合作，BX001已是该公司的外用候选产品，用以改善易长粉刺痤疮皮肤的肌肤状态。该噬菌体混合物，通过靶向痤疮丙酸杆菌（P.acnes），帮助控制皮肤微生物群，恢复肌肤健康稳定态。BX001已被证明仅对耐抗生素的痤疮杆菌有效，并不影响皮肤上的其他细菌。此外，它能穿透生物膜，生物膜是微生物有组织生长的聚集体。细菌不可逆的附着于惰性或活性实体的表面，繁殖、分化，并分泌一些多糖基质，将菌体群落包裹其中而形成的细菌聚集体膜状物。生物膜可以将抗生素阻挡在外，使其无法深入，而BX001可以穿透基质精准杀灭细菌。

BX002 –治疗炎症性肠病的(IBD)产品

BX002是BiomX治疗IBD的突破性产品，该定制噬菌体鸡尾酒制剂，旨在消除与IBD发病相关的专有细菌。庆义大学医学院微生物学和免疫学教授Kenya Honda博士发现了这些靶点，并证明了其促炎性，与IBD的发病和病情加重有明确相关性。（Atarashi等人，《科学》，2017年）(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29051379)与现有药物只能提供症状缓解相比，BX002针对的是诱发IBD的潜在根本性病因，提供了彻底治愈疾病的可能。

IBD已成为一种全球性疾病，根据美国克罗恩和结肠炎基金会的数据，炎症性肠病(IBD)在中国的患者多达170万，在美国达160万人，全球超过1000万病患，其中大多数在35岁之前被确诊。

BX003 – 治疗原发性硬化性胆管炎 (PSC)产品

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病，可以波及到肝内外胆管。较为罕见，且其病因及发病机制尚未明确。PSC的病程多呈慢性进行性，大部分患者逐渐出现胆汁淤积、胆管炎，并最终演变为终末期肝病。目前针对PSC的治疗，除肝移植外尚无经过FDA批准的确切有效的治疗方法。60%-80%的PSC患者可并发炎症性肠病（IBD）。

这两种疾病患者的高度重叠表明了这两种疾病中的微生物群之间存在着紧密的联系，用于治疗IBD的微生物群也可能对开发PSC的新药起到作用。

BiomX正在开发一种定制的噬菌体鸡尾酒制剂BX003，以对抗从PSC患者肠道微生物群中分离出的肺炎克雷伯杆菌（Kp）的特异性菌株。根据庆应大学医学院的Takanori Kanai教授发表在《自然·微生物学》上的报告(http://www.nature.com/articles/s41564-018-0333-1)，这些细菌靶标可能会影响疾病进程。

结肠直肠癌 (CRC) –利用合成生物学

结肠直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤。根据2018年世界卫生组织（WHO）的数据，全球范围内结肠直肠癌发病率高居第三为10.2%，死亡率更是位居第二为9.2%。同其他恶性肿瘤一样,具体发病原因仍不清楚,但越来越多的证据表明，肿瘤内的细菌通常有助于促进肿瘤生长，同时也增加了对癌症治疗手段的抵抗力。

不断的研究发现还表明，具核梭杆菌（Fn）也是促进癌症恶化的推手，梭杆菌经由血液到达大肠肿瘤，然后用自己的Fap2蛋白与宿主细胞结合，并在肿瘤部位增殖，从而加速癌症的发展，甚至具核梭杆菌的水平与患者预后也存在关联，存在这种细菌就会使患者的死亡风险上升25%。这项发现提供了一个令人振奋的机会，将传统疗法与定制的抗Fn噬菌体鸡尾酒制剂相结合，可以更好地治疗CRC患者。

因此，BiomX将其CRC项目的重点放在开发定制的噬菌体鸡尾酒制剂上，目的是通过使用合成生物学方法来优化已识别的天然噬菌体，扩大噬菌体宿主范围来消除更多的菌型，并能解决细菌的抗药性，从而根除结肠直肠癌（CRC）中丰富的Fn细菌。这些方法技术是由该公司的一位科学创始人，麻省理工学院的Timothy K. Lu提出，他在噬菌体工程领域发表了大量学术文章。

IV. 通过合作伙伴关系获取独家技术使用权和产品研发权

通过战略合作关系，BiomX获得了针对炎症性肠病（IBD）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的独家产品开发许可，以及靶标发现和验证平台技术的独家使用权。

独家技术——取得了Rotem Sorek教授和 Eran Elinav教授实验室开发的两项技术的独家授权许可。分别为1）以噬菌体发现系统为基础的微生物群调节平台，以及体内外验证技术2）靶向细菌发现平台，用于甄别复杂微生物群中的靶向细菌和细菌基因。

独家产品开发——JSR株式会社独家授权许可了BiomX一系列细菌靶点以开发和商业化IBD噬菌体疗法。目前BiomX正在开发进阶产品BX002,BX002是一种定制的可甄别并清除IBD相关炎性肠道细菌的混合噬菌体药物。

与JNJ合作开发IBD药物 -——BiomX正与强生（Johnson & Johnson）旗下的杨森制药（Janssen Pharmaceuticals, Inc.）合作研究开发基于微生物群的生物标记来治疗IBD的方法，BiomX利用其XMarker生物标志物发现平台，对炎症性肠病(IBD)治疗的反应物和非反应物进行分层。XMarker应用一种独特的基于宏基因组学的方法来破译完整的微生物基因组特征，这些特征可以进一步发展为预测性生物标志物，用于IBD诊断领域的关键药物开发。

与武田制药合作开发中间药物制剂 –——通过与武田制药的合作，BiomX正在开发制造中间药物的制剂，以及用于最终给药的噬菌体制剂。公司在合作中发现，中间药物能够实现低成本的长期储存和运输，在较长时间内几乎不会丧失噬菌体活性，成本效益较高。

BiomX的投资人

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V. 以目标为中心的领导团队 – 公司高管、科学创始人和顾问

BiomX拥有以目标为中心的领导层，包括执行团队、专注于生命科学的科学创始人和顾问。该公司在噬菌体疗法方面的专有技术受到该公司重量级科学创始人和顾问的前沿研究的指导。

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